De catacomben van San Gennaro bevinden zich op twee verschillende niveaus en zijn uitzonderlijk groot. In tegenstelling tot de beroemdste Romeinse catacomben hebben ze in totaal een oppervlakte van rond de 6000 vierkante meter.

Het culturele erfgoed dat in de catacomben bewaard is gebleven strekt zich uit over de periode van heidense voorwerpen uit de 2e eeuw na Christus tot aan Byzantijnse schilderijen uit de 4e en 5e eeuw na Christus. De oorspronkelijke kern van de catacomben van San Gennaro dateert uit de 2e eeuw na Christus. Naar alle waarschijnlijkheid was het een graf van een adellijke familie die de ruimte later schonk aan de christelijke gemeenschap.

De uitbreiding begon in de 4e eeuw na Christus met het graf van St. Agrippinus, de eerste patroonheilige van Napels. Hij werd begraven in de ondergrondse basiliek die aan hem was gewijd. De ruimtes hebben regelmatige vormen en het geheel geeft een gevoel van tijdloosheid, stilte en rust.

Een van de meest bijzondere delen is de vestibule van de bovenste catacombe, welke begin derde eeuw gedecoreerd is in de zogenaamde Pompeiaanse stijl met de eerste christelijke schilderingen van Zuid-Italië. Ook de Crypte van de Bisschoppen, met kostbare mozaïeken uit de vijfde eeuw, waaronder een die San Quodvultdeus (de bisschop van Carthago) voorstelt, is erg indrukwekkend.